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Die Medigene AG berichtet abschließende Ergebnisse der Phase-I-Dosiseskalation der First-in-Human-Studie zur HLA-A*02:01-restringierten PRAME-spezifischen TCR-T-Zelltherapie (MDG1011) bei myeloischen und lymphoiden Hochrisiko-Neoplasien (NCT03503968).
MDG1011 ist eine autologe TCR-T-Zelltherapie, die spezifisch für ein Peptidfragment des Tumorantigens PRAME (PReferentially expressed Antigen in MElanoma) ist, welches auf Krebszellen durch das menschliche Leukozytenantigen HLA-A*02:01 präsentiert wird. In der offenen, erstmals beim Menschen durchgeführten Phase-I-Studie, die an neun klinischen Zentren in Deutschland durchgeführt wurde, unterzogen sich dreizehn Patienten (zehn mit akuter myeloischer Leukämie (AML), zwei mit multiplem Myelom (MM) und einer mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) und myeloproliferativer Neoplasie (MPN)) einer Leukapherese zur Herstellung von TCR-T-Zellen.
Vier Patienten erlagen ihrer Krankheit vor einer möglichen Behandlung. Somit erhielten neun Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML, MDS/MPN oder MM MDG1011 als einmalige intravenöse Infusion nach einer lymphozytendepletierenden Therapie. Die Patienten erhielten MDG1011 in einer von drei eskalierenden Dosisstufen (dose level; DL): 0,1 (DL1), 1,0 (DL2) oder 5,0 (DL3) Millionen TCR-transduzierte T-Zellen pro kg Körpergewicht. Die Immunüberwachung der Patienten umfasste die Quantifizierung der PRAME-Spiegel im Knochenmark (bone marrow; BM) und/oder im peripheren Blut (PB) sowie die Pharmakokinetik von MDG1011 im PB.
Medigene: Klinische und biologische Datenanalyse
Von 124 unerwünschten Ereignissen (adverse events; AE) waren 54 Toxizitäten > Grad III, 31 im Zusammenhang mit der Lymphodepletion und 21 im Zusammenhang mit dem Prüfpräparat. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 7 von 9 Patienten unter der Therapie gemeldet, wobei zwei Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom von leichtem (Grad 1) bzw. mittlerem (Grad 2) Schweregrad aufwiesen, die mit einer begleitenden IL-6-Behandlung in den Griff zu bekommen waren. Es wurden keine Neurotoxizität oder dosislimitierende Toxizitäten gemeldet.
Vier Patienten erlagen ihrer Krankheit, wobei kein Zusammenhang zur Behandlung mit MDG1011 bestand, und auch keiner der Patienten der DL3-Gruppe angehörte.
Zwei von neun Patienten zeigten ein frühes Ansprechen auf die Behandlung in Woche 4. Davon zeigte ein Patient mit AML, der mit DL1 behandelt wurde, in der zwölften Woche eine erneute Progression der Krankheit. Bei einem Patienten mit multilinearem MDS/MPN, der mit DL3 behandelt wurde, kam es während der gesamten 12-monatigen Studie zu keinem Fortschreiten der Erkrankung zu sekundärer AML.
Verpartnerung möglich
MDG1011 TCR-T-Zellen waren bei 6 von 8 Patienten innerhalb der ersten vier Wochen im PB vorhanden, bei dem MDS/MPN-Patienten war der Nachweis noch nach zwölf Monaten möglich. Vier Patienten (3 AML, 1 MM) wiesen verminderte PRAME-Werte im BM auf, während ein Patient (MM) in der vierten Woche eine leicht erhöhte Expression zeigte. Der MDS/MPN-Patient wies während des gesamten 12-monatigen Beobachtungszeitraums PRAME-Spiegel unter dem Ausgangswert in PB auf.
Die Verabreichung von MDG1011 wurde bei stark vorbehandelten Patienten, die bis zu 5 Millionen CD8‑positive PRAME-spezifische TCR-T-Zellen/kg Körpergewicht erhielten, im Allgemeinen gut vertragen. Diese klinischen Beobachtungen wurden durch die Persistenz von MDG1011-Zellen im PB und die Verringerung der PRAME-Spiegel im PB und/oder BM bestätigt.
Prof. Dolores Schendel, Wissenschaftsvorstand bei Medigene: „Wie wir bereits angekündigt haben, prüfen wir trotz dieser vielversprechenden ersten Daten und im Zuge unserer Strategie, uns auf solide Tumore zu konzentrieren, derzeit die Möglichkeit, MDG1011 für die weitere klinische Entwicklung zu verpartnern.“
Autor/Autorin
Holger Garbs ist seit 2008 als Redakteur für die GoingPublic Media AG tätig. Er schreibt für die Plattform Life Sciences und die Unternehmeredition.