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Das kanadische biopharmazeutische Unternehmen Defence Therapeutics, das sich auf die Entwicklung von immunonkologischen Vakzinen und Technologien zur Arzneimittelverabreichung spezialisiert hat, hat die Entdeckung einer neuen Funktion von AccuTOX, seinem injizierbaren Arzneimittel-Leitkandidaten zur Krebsbekämpfung, im Bereich der zellbasierten Krebsimpfstoffentwicklung bekanntgegeben.
Das Ziel der Accum-Technologie besteht darin, die Akkumulation von Biomolekülen wie Antikörpern, Proteinen oder genetischem Material in Zielzellen zu verbessern. Defence hat nun entdeckt, dass die Verabreichung von unkonjugiertem Accum mit einer starken Wirkung bei der Krebsbekämpfung einhergeht. Diese Beobachtung führte zur Entwicklung von AccuTOX, einer Leitvariante von Accum, die bei gleichzeitiger Verabreichung mit verschiedenen Immuncheckpoint-Inhibitoren das Wachstum von bestehenden Lymphomen, Melanomen und Gebärmutterhalskrebs stoppen kann.
Defence Therapeutics: Sieg über Krebszellen mit verschiedenen Mechanismen
Die Wirkungsweise von AccuTOX lässt sich wie folgt zusammenfassen: i) Aufbrechen der endosomalen Membranen, ii) Erzeugung von reaktiven Sauerstoffspezies, iii) Einleitung einer genotoxischen Wirkung, die zur irreversiblen DNA-Schädigung der Krebszellen führt und iv) Auslösung des immunogenen Zelltods, was das Immunsystem aktivieren und zur Entwicklung einer antitumoralen Immunantwort führen kann. Auf diese Weise zerstört AccuTOX nicht nur Tumorzellen von innen heraus, sondern kann auch eine Immunreaktion anregen, um den Patienten vor einem späteren erneuten Tumorwachstum zu schützen.
Überraschenderweise zeigte eine transkriptomische Analyse bei mit AccuTOX behandelten Tumorzellen noch eine weitere positive therapeutische Wirkung: eine Antigen-Kreuzpräsentation. Dieser Prozess ist sehr wichtig in Zusammenhang mit der Krebs-Immuntherapie, da er dem Team den Weg zum künftigen Design von zellbasierten Impfstoffen zur Krebsbekämpfung aufzeigen soll, die zum Priming von CD8-T-Zellen der Lage sind, die wiederum eine Zerstörung von Krebszellen auslösen können. Tatsächlich hat Defence vor kurzem eine in vitro-Studie durchgeführt, die zeigt, wie geringe Konzentrationen von AccuTOX in der Tat mesenchymale Stromazellen umprogrammieren können, so dass sie sich wie antigenpräsentierende Zellen ähnlich dem ARM-Impfstoff-Leitkandidaten von Defence verhalten. Nach der Validierung kann Defence mit einer optimierten zweiten Generation seiner ARM-Impfstoffe fortfahren.
Derzeit laufen weitere Studien, um die Wirksamkeit der Kreuzpräsentation von AccuTOX näher zu untersuchen. Die Vielseitigkeit von AccuTOX soll eine Anpassung an verschiedene Krebsindikationen ermöglichen und den Anwendungsbereich von AccuTOX erweitern, indem es Möglichkeiten für die Entwicklung einer Reihe neuartiger Therapeutika bietet.
Das AccuTOXTM-Molekül kann Krebszellen über verschiedene Mechanismen beseitigen, einschließlich durch Einleitung des immunogenen Zelltods, Stress des endoplasmatischen Retikulums und durch direkte Schädigungen der DNA dieser Krebszellen. Bei Tests an drei verschiedenen Tiermodellen mit soliden Tumoren (Lymphome, Melanome und Brustkrebs) kontrollierte das Präparat das Tumorwachstum und wirkte mit verschiedenen kommerziell eingesetzten Immuncheckpoints (Anti-PD-1, Anti-CTLA4 und Anti-CD47) synergetisch zusammen.
AccuTOXTM gegen Lungenkrebs – Eine abgeschlossene präklinische Studie unter Einsatz der intranasalen Formulierung von AccuTOXTM bei Tieren mit bestehendem Lungenkrebs zeigte, dass die Verabreichung von AccuTOXTM als Kombinationstherapie mit dem Immuncheckpoint-Inhibitor Anti-PD1 zu einer erheblichen Reduzierung der Anzahl der Lungenknoten im Vergleich mit unbehandelten oder nur mit Anti-PD1 behandelten Tieren führte. Diese Verringerung der Krebsknoten um 50 % bei Tieren mit bestehenden Lungentumoren wurde mit einem Behandlungsplan von lediglich sechs verabreichten Dosen der AccuTOXTM-Anti-PD1-Kombination über einen Zeitraum von zwei Wochen erzielt.
AccuTOXTM zur Krebsbekämpfung – Defence hat in Vorbereitung seiner klinischen Phase I-Studie unter Nutzung von AccuTOXTM als Antikrebs-Molekül und auf Empfehlung seiner Partner am City of Hope National Medical Center und dem Beckman Research Institute, wo die Phase I realisiert wird, eine präklinische Studie durchgeführt, die zwei Untersuchungsziele verfolgte: i) die Minimierung der AccuTOXTM-Dosierung auf zweimal wöchentlich während eines Zeitraums von drei Wochen (also insgesamt sechs Injektionen), und ii) die Kombination von AccuTOXTM mit sowohl Anti-PD-1 als auch Anti-LAG3, was mit dem Einsatz von Opdualag (einem Kombinationspräparat aus Nivolumab und Relatlimab des Unternehmens BMS) vergleichbar ist, das derzeit Krebspatienten am City of Hope verabreicht wird. Die Ergebnisse bestätigen, dass AccuTOXTM für alle soliden Tumore geeignet ist und mit einer Vielzahl von Immuncheckpoint-Inhibitoren Synergieeffekte erzielen kann, was es zur künftigen Behandlung erster Wahl im Bereich der Immunonkologie machen wird.
AccuTOXTM-Herstellung zur Phase I – Biopeptek Pharmaceuticals, ein Vertragshersteller und -entwickler (CDMO) mit Sitz in den USA, der im Bereich der Herstellung hochwertiger Peptide für klinische Anwendungen tätig ist, hat die Formulierung optimiert und ist dabei, die Herstellung und Verpackung des endgültigen AccuTOXTM-Arzneimittels in Phiolen, die für die klinische Phase I-Studie am City of Hope National Medical Center in Kalifornien bestimmt sind, zum Abschluss zu bringen. Die abschließenden Studien zur Bestätigung der Qualität und Stabilität sollen so ausgearbeitet werden, dass sie die hohen Standardanforderungen der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA erfüllen. Die Einreichung des Antrags auf Zulassung eines neuen Prüfarzneimittels [Investigational New Drug, IND] für die klinische Phase I-Studie von Defence zur Behandlung von Melanom-Patienten am kalifornischen City of Hope-Center wird in Kürze erfolgen.
AccuTOXTM löst Tumorregression aus – Defence hat vor kurzem auch nachgewiesen, dass mit Chitosan-Nanopartikeln eingekapseltes AccuTOXTM eine vollständige Tumorregression bei Tieren mit bestehendem solidem Lymphom auslöst. Diese zusätzliche Entdeckung bei AccuTOXTM stellt im Vergleich mit dem Einsatz von Antikörpern eine einfachere und günstigere Methode dar. Dies könnte ein Schlüsselelement der künftigen Einkapselungsstrategien von Defence bilden und die Zukunft der molekularen Medizin revolutionieren, indem die Spezifizität des Präparats an der Tumorstelle erhöht wird, während zugleich die erforderliche Dosis und folglich die damit verbundenen Nebenwirkungen minimiert werden.
Autor/Autorin
Holger Garbs ist seit 2008 als Redakteur für die GoingPublic Media AG tätig. Er schreibt für die Plattform Life Sciences und die Unternehmeredition.
