TCR-T-Zelltherapien gelten seit Jahren als große Hoffnung für solide Tumoren – und ebenso lange als schwieriges Feld mit Rückschlägen, Studienabbrüchen und strategischen Neupositionierungen. Nun scheint in Deutschland neues Momentum zu entstehen. Wir sprachen mit T-knifes CTO Dr. Elisa Kieback darüber, was hinter diesem Aufschwung steckt.
Plattform Life Sciences: Frau Dr. Kieback, nach einer Dekade mit intensiver Forschung und auch einigen Rückschlägen erlebt TCR-T wieder vermehrt Aufmerksamkeit. Ist das der Beginn eines neuen „Hypes“?
Kieback: Von einem neuen Hype würde ich nicht sprechen. Was wir aber sehen, sind hart erarbeitete Fortschritte, die aus den intensiven Lernphasen der vergangenen zehn bis fünfzehn Jahre entstanden sind. Damals herrschten große Erwartungen an TCR-T – befeuert durch die Erfolge der CAR-T-Therapien bei hämatologischen Erkrankungen. Diese Hoffnungen ließen sich bei soliden Tumoren jedoch nicht einfach übertragen. Es wurden über die Jahre viele Targets getestet – einige vielversprechend, andere zu toxisch, sodass Studien abgebrochen werden mussten.
Die damaligen Rückschläge haben entscheidende Erkenntnisse geliefert: welche Zielstrukturen ein günstiges Sicherheitsprofil haben, welche Indikationen realistische Chancen eröffnen, wie Patienten über eine Lymphodepletion vorbereitet werden sollten und welche Herstellungsbedingungen nötig sind, damit T-Zellen langfristig funktional bleiben. Hinzu kommt, dass wir seit letztem Jahr mit der Zulassung von TECELRA® im Synovialsarkom erstmals ein kommerzielles TCR-T-produkt auf dem Markt haben. Dieses Jahr hat Immatics, eine große, randomisierte Phase-3-Studie mit ihrem PRAME-TCR-Produkt der ersten Generation im kutanen Melanom initiiert, wofür 2027 der Zulassungsantrag eingereicht werden soll.
Diese beiden Programme zeigen, dass die Plattform bei soliden Tumoren klinisch wirksam sein kann. Dieses Evidenzniveau gab es zuvor nicht. Für andere Indikationen, also für die breitere Anwendung in schwer zu behandelnden Tumoren, werden neue Generationen dieser Produkte benötigt, die den T-Zellen zusätzliche Eigenschaften verleihen, damit sie auch in diesen komplexeren Situationen besser wirken.
Wie ordnen Sie die aktuelle Entwicklung ein, etwa die neuen Produkte, die jetzt in die frühen Studienphasen kommen?
Die neue Welle an Therapeutika, die gerade in frühen Studienphase sind, sind TCR T-Therapien der sogenannten zweiten Generationen – Weiterentwicklungen der ersten Generation, die durch zusätzliche Veränderungen verstärkt wurden. Hier sind die Phase 1a-Daten von Immatics mit ihrem gegen PRAME gerichteten Produkt der zweiten Generation natürlich sehr spannend. Zum ersten Mal sehen wir, dass diese weiterentwickelten Produkte tatsächlich die Möglichkeit haben, besser zu funktionieren und auch schwieriger zu behandelnde Indikationen – wie z.B. Ovarialkarzinom – anzugehen, wodurch die Grundlage für breitere Indikations-übergreifende Zulassungen gelegt wird, die auch entsprechend große Absatzmärkte erschließen.
Wie profitiert T-knife von den aktuellen Entwicklungen?
Das verändert tatsächlich die Dynamik für uns. Wir sehen zwei klare Gruppen von Stakeholdern, die im Moment besonders aktiv werden: Kliniker – darunter mehrere große europäische und US-Zentren – wenden sich aktiv an uns, weil sie an unserer ATLAS-Studie, die nächstes Jahr starten soll, teilnehmen möchten, teilweise weil sie die Wirksamkeit ähnlicher Produkte in eigenen Studien gesehen haben, teilweise wegen der kürzlich veröffentlichten Daten zu unserem Produkt. Gleichzeitig sehen wir: Das Investoreninteresse richtet sich verstärkt auf autologe Zelltherapien. Ein sichtbares Signal dafür ist die Börsenbewertung von Immatics, die inzwischen wieder rund 1,3 Milliarden US-Dollar beträgt. Andere TCR-T Firmen in früheren Entwicklungsphasen haben diesen Herbst erfolgreich Finanzierungen abgeschlossen – und das in Zeiten in denen Risikokapital für präklinische Programme knapp ist. Das zeigt uns, dass das Feld insgesamt wieder mehr Aufmerksamkeit und Kapital anzieht, und das kommt natürlich auch T-knife zugute.
TK-6302 ist Ihr führender klinischer Produktkandidat. Wodurch hebt sich dieser Ansatz von früheren Programmen ab – und welche funktionellen Defizite früherer TCR-T-Therapien soll er adressieren?
TK-6302 setzt bewusst auf ein validiertes Target – PRAME. Wir wollten kein neuartiges Risikoantigen verfolgen, sondern eines mit klarem Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil. Darauf aufbauend erweitern wir die T-Zellen um synthetische Eigenschaften – wir nennen das „Supercharging of T Cells“. Diese Module adressieren zentrale Schwächen früherer TCR-T-Ansätze: T-Zell-Erschöpfung, geringe Persistenz und Funktionsverlust im suppressiven Tumormikromilieu. Konkret nutzen wir optimierte Co-Stimulationssignale und sogenannte Switch-Rezeptoren, die inhibitorische Signale im Tumor in aktivierende Signale für die T-Zellen umwandeln. So bleiben die Zellen länger funktionsfähig und resistenter gegenüber den Herausforderungen der Tumorumgebung. Wichtig ist außerdem, dass wir für TK-6302 ein nicht-virales Herstellungsverfahren nutzen, das eine präzisere Kontrolle über die Genintegration und eine potenziell bessere Skalierbarkeit ermöglicht.
Unser Ansatz soll die Erfolge, die andere PRAME-Zelltherapien bereits im Melanom und Synovialsarkom zeigen, auch auf andere solide Tumore übertragen. Präklinisch zeigt TK-6302 in anspruchsvollen Tumormodellen eine lange Funktionsfähigkeit und eine stabilere Kontrolle des Tumors als Vergleichsprodukte. Die zentrale Frage lautet nun, ob sich diese Eigenschaften im Menschen bestätigen. Genau das soll unsere Phase-1-Studie ATLAS zeigen.
Wie geht es hier für T-knife weiter?
Wir haben im November unsere Clinical Trial Application für die Phase-1a-ATLAS-Studie eingereicht und rechnen im Frühjahr mit der Genehmigung. Wenn alles planmäßig verläuft, behandeln wir im Sommer die ersten Patienten. In der ATLAS-Studie wollen wir ein differenziertes Wirksamkeitsprofil von TK-6302 testen – das bedeutet für uns Anti-Tumorantworten, die von langer Wirkdauer, tief ausgeprägt und breit anwendbar in mehreren Indikationen sind.
Parallel befinden wir uns im Fundraising. Wir sehen, dass das Interesse wieder deutlich gestiegen ist, sowohl in Europa als auch in den USA, und haben aber auch weiterhin sehr gute Unterstützung von unseren aktuellen Investoren.
Über konkrete Summen möchten wir nicht sprechen, aber die Finanzierung soll sicherstellen, dass wir in der Phase 1 ausreichend Patienten in hohen Dosen behandeln und ein langfristiges Follow-up durchführen können. Damit wollen wir gezielt zeigen, dass TK-6302 einen dauerhaften Therapieeffekt erzielen kann, ein Aspekt, der bei früheren TCR-T-Produktgenerationen oft nicht gegeben war. Die Finanzierung soll uns also ermöglichen, diesen Durability-Effekt überzeugend nachzuweisen.
Wie schätzen Sie Deutschland als Standort ein?
Wir sind nach wie vor ein stark deutsches Unternehmen: gegründet und angesiedelt in Berlin, mit den meisten Mitarbeitern hier vor Ort. Das bringt viele Vorteile: Viele klinischen Zentren, verfügen über große Erfahrung mit Zelltherapien und sind bestens auf frühe Studien vorbereitet. Auf regulatorischer Seite profitieren wir vom Paul-Ehrlich-Institut, das sehr qualifiziertes, konstruktives Feedback gibt. Daher starten wir unsere klinische Studie in Deutschland, an Zentren wie der Charité, in Dresden und Hamburg.
Gleichzeitig entsteht in Berlin ein zunehmend dichtes Cluster für Zell- und Gentherapien. Institutionen wie das BIH und die Charité, Industriepartner wie Bayer und Initiativen wie das GeneNovate-Programm treiben den Ausbau der translationalen Infrastruktur voran. Ergänzt wird dies durch die nationale Strategie für Zell- und Gentherapien, die unter anderem von Prof. Christopher Baum vorangetrieben wird.
Frau Dr. Kieback, zum Abschluss noch eine Frage: Was macht Sie im Moment am meisten optimistisch für die Zukunft von TCR-T-Zelltherapien?
Ich denke, wir stehen gerade an einem spannenden Punkt: In den aktuellen Daten von Immatics sehen wir zum ersten Mal sehr gute Ergebnisse von der zweiten Generation von TCR-T-Produkten, die in schwieriger zu behandelnden Indikationen getestet wurden. Das zeigt, dass die Weiterentwicklung von den ersten Generationen hin zu fortgeschritteneren Produkten tatsächlich klinischen Nutzen bringen kann.
Für uns ist das ein ermutigendes Signal, dass Zelltherapien für solide Tumore künftig breiter anwendbar werden könnten. Es geht nicht um einen neuen Hype, sondern um einen soliden, hart erarbeiteten Fortschritt in der klinischen Praxis – und genau diese Perspektive stimmt uns für die Zukunft sehr optimistisch.
Herzlichen Dank für das Gespräch.
Das Interview führte Urs Moesenfechtel.
ZUR INTERVIEWPARTNERIN:
Dr. Elisa Kieback ist Chief Technology Officer und – zusammen mit Prof. Thomas Blankenstein – Mitgründerin von T-knife. Sie studierte Biologie an den Universitäten Dresden, Heidelberg und Glasgow und promovierte im Fach Immunologie. Im Jahr 2006 wurde sie von der Initiative „Deutschland – Land der Ideen“ als eine der 100 visionärsten Frauen benannt. 2010 erhielt sie den Marthe-Vogt-Preis, der Nachwuchswissenschaftlerinnen auszeichnet. In den vergangenen 15 Jahren forschte sie intensiv zu T-Zell-Rezeptoren und deren therapeutischer Nutzung. Ihre Arbeiten führten zu einer Reihe von Patenten im Bereich der adoptiven T-Zell-Therapie.
Autor/Autorin
Urs Moesenfechtel, M.A., ist Redaktionsleiter der Plattform Life Sciences und gehört zum Redaktionsteam der Kapitalmarkt-Plattform GoingPublic (GoingPublic, HV Magazin, www.goingpublic.de). Urs beschäftigt sich seit vielen Jahren mit den Themenfeldern Biotechnologie und Bioökonomie und war u.a. bereits als Wissenschaftsredakteur für mehrere Forschungseinrichtungen tätig.
