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Die neue Hochdurchsatzsequenzierung, oder wie viele es nennen „next generation sequencing”, hat die moderne Molekularbiologie revolutioniert. Heutzutage ist es technisch möglich und finanzierbar, ein komplettes menschliches Genom in wenigen Tagen zu sequenzieren und nicht mehr in Monaten und Jahren. Von Dr. Ralf Herwig, Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik

Diese Entwicklung gibt der Genomforschung einen enormen Schub und ermöglicht den Einsatz der Sequenzierung in der klinischen Praxis. Durch Messung von Mutationen, Genexpressions- und Methylierungsänderungen können Patientengenome detailliert kartiert und die zugrundeliegenden Krankheitsprozesse besser verstanden werden. Insbesondere zeigt sich dabei, dass Tumore sehr verschieden voneinander sind und somit individuell behandelt werden sollten.

Reduzierung von Rezidiven

Personalisierte Medizin hat den Anspruch, dass der einzelne Patient diejenige Therapie erhält, die am besten an seine individuellen, genomischen Merkmale angepasst ist. Dies betrifft insbesondere die Reduzierung von Rezidiven durch die Aufklärung von Resistenzmechanismen. Personalisierte Medizin ist bereits jetzt in vielen Tumorzentren etabliert und beinhaltet vor allem das klinische Screening nach Mutationen, die kausal für solche Resistenzmechanismen bei bestimmten Therapien sind, beispielsweise bei zielgerichteten Therapien in Krebsgenen wie KRAS, BRAF oder BRAC1.

Dr. Ralf Herwig, Max-Planck-Institut für Melkolare Genetik: "Enormer Schub für die Genomforschung." Bild: privat
Dr. Ralf Herwig, Max-Planck-Institut für Melkolare Genetik: „Enormer Schub für die Genomforschung.“ Bild: privat

Schlüsseltechnologie Epigenetik

In zunehmendem Maße entwickelt sich die Epigenetik ebenfalls zur Schlüsseltechnologie. Insbesondere die Methylierung ist hier Gegenstand der Forschung. Methylierung ist eine chemische Veränderung der DNA, die für die Stabilität des Genoms und die Genregulation eine große Rolle spielt: so kann etwa die Methylierung im regulatorischen Bereich eines Gens dazu führen, dass dieses ausgeschaltet wird, was zum Funktionsverlust führt. Betrifft diese Ausschaltung ein Tumor-unterdrückendes Gen, sogenannte Tumor Suppressoren, so kann dadurch Krebs entstehen. In Tumorzellen sind solche Gene besonders häufig durch Methylierung stillgelegt. Daher setzt man zum Beispiel Wirkstoffe ein, die die DNA- Methylierung rückgängig und damit die Krebsbremsen wieder funktionsfähig machen sollen.

Ein weiterer Vorteil epigenetischer Marker etwa in der Diagnostik ist die Tatsache, dass durch Methylierungsänderungen bereits frühe Stadien von Krebs erkannt werden können.

Durch Hochdurchsatzsequenzierung sind wir heutzutage in der Lage, das komplette genomische Methylierungsprofil eines Patienten zu messen. Dieses Methylierungsprofil determiniert den Zustand und die Spezifität der Zelle. So haben unterschiedliche Zellen (Herzzellen, Leberzellen) ein unterschiedliches, typisches Methylierungsmuster und auch das Profil einer Tumorzelle unterscheidet sich wesentlich von dem einer gesunden Zelle.

Methoden noch sehr kostenintensiv

Zur Messung der genomweiten Methylierung gibt es verschiedene Methoden. Eine Gruppe von Methoden wendet die sogenannte Bisulfit-Konversion an, die es erlaubt, methylierte Zytosine von unmethylierten durch eine chemische Modifikation zu unterscheiden. Eine andere Gruppe von Methoden benutzt spezifische Antikörper, die methylierte Bereiche des Genoms erkennen und isolieren können. Die Methoden unterscheiden sich je nach Grad der Auflösung und Kosten, die entsprechenden Ergebnisse sind aber sehr konsistent. Im Moment sind die Methoden noch zu kostspielig, um sie auf große, klinische Kohorten mit Hunderten von Patienten anzuwenden, doch bei der Entwicklung der Technologie dürfte das nur noch eine Frage der Zeit sein.

Erfolgsfaktor Datenverarbeitung

Eine entscheidende Rolle kommt neben den experimentellen Arbeiten der Datenverarbeitung zu. Die moderne Bioinformatik ist unerlässlich für die robuste, statistische Analyse, Aufbereitung und Interpretation der Daten. Milliarden von Sequenzabschnitten müssen kartiert und analysiert werden. Diese Arbeiten sind hochspezialisiert und können nur mit entsprechender Rechnerleistung durchgeführt werden. Ziel dieser Arbeiten ist es, die Methylierungsänderungen mit den klinischen Beobachtungen in Verbindung zu setzen und Biomarker zu identifizieren, mit denen sich beispielsweise die Krebsentstehung oder die Resistenzentwicklung korrelieren lassen. Diese Biomarker sind dann Kandidaten für Diagnose, Therapie Stratifizierung und Medikamentenentwicklung und können bereits durch einfache Bluttests bestimmt werden, also ohne die Entnahme von Biopsien, wie etwa der diagnostische Test für Darmkrebs am Gen Septin9.

Fazit

Natürlich ist auch die Methylierung kein Allheilmittel im Kampf gegen Volkskrankheiten, und der Einsatz von epigenetischen Markern für Diagnostik und Therapie wird noch viel Forschung benötigen. Doch ist das Paradigma der personalisierten Medizin unumkehrbar, und die Epigenetik als fundamentales Genregulationsprinzip ein integraler Bestandteil der klinischen Genomforschung auf dem Weg, jedem Patienten die bestmögliche Krebstherapie zu ermöglichen.

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