Verzicht wird möglich
Zukünftig wird Deutschland auch auf seinen Leiter der klinischen Prüfung (LKP) verzichten müssen. Folglich wird auch die federführende Ethik-Kommission nicht mehr darüber bestimmt. Ein Geschäftsverteilungsplan legt dann laut 4.AMGÄNDGes fest, welche EK für welche Studie zuständig sein wird. Für die ersten eintausend Studien sind bereits die jeweiligen EKs festgelegt worden, die sich vorab einem Registrierungsverfahren beim Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) unterwerfen mussten, wollten sie auch nach der neuen EU-Verordnung zukünftig an der Bewertung von Studienanträgen mitarbeiten. Nicht jede der aktuell knapp über 50 medizinischen EKs in Deutschland wird sich beteiligen, da nicht alle die entsprechenden Registrierungsvorgaben erfüllen können oder wollen. Welche EKs teilnehmen und welcher Studiennummer sie zugeordnet sind, kann man beim BfArM nachlesen. Das bedeutet aber nicht, dass der Antragsteller vor Antragstellung weiß, welche EK für seinen Antrag zuständig sein wird, es sei denn, er beantragt vor Antragstellung einen Scientific advice.
Teilung des Antrags
Der zukünftige Antrag auf Durchführung einer klinischen Prüfung wird aus zwei Teilen bestehen: die sogenannten Teile I und II. Teil I umfasst im Groben die Angaben, die man bisher bei den Behörden machen musste, also Informationen zum therapeutischen Nutzen und dem Nutzen für die öffentliche Gesundheit, zu den Eigenschaften der Prüfpräparate, zu den Risiken und Nachteilen für die Probanden, zur Herstellung und dem Import der Prüfpräparate und Hilfsstoffe sowie zur Kennzeichnung und der Prüferinformationen. Teil II beinhaltet die Punkte, die bisher auch die EKs bewertet haben wie die Anforderungen an Aufklärung und Einwilligung, Aufwandsentschädigung der Prüfer und Probanden, Probandenrekrutierung, Datenschutzaspekte, Eignung der Prüfer und der Prüfzentren, Schadenersatzregelungen sowie Aspekte zu biologischen Proben.
Für die Bearbeitung des Antrags gelten neue Fristen, die stets als Kalendertage gelten. So erhält der Antragsteller seinen Bescheid spätestens nach 60 Tagen, wobei sich die Frist um 50 Tage bei Biopharmazeutika und Arzneimittel für neuartige Therapien verlängern kann. Unbedingt zu beachten sind die sehr kurzen Reaktionszeiten für die Antragsteller: 10 Tage bei formalen Mängeln und 12 Tage bei inhaltlichen Rückfragen. Die Folge für den Sponsor bei Nichteinhaltung der Frist ist die implizite bzw. automatische Rücknahme seines Antrages. Eine Neueinreichung ist danach zwar ohne Probleme möglich, aber ein kompletter Neustart des Verfahrens ist mit neuen Kosten und Fristen verbunden. Im aktuell laufenden Pilotverfahren der Bundesoberbehörden und EKs zum Handling mit den neuen Fristen, an dem mittlerweile 100 Antragsteller teilnehmen bzw. teilgenommen haben, können Sponsoren ihre Reaktionsfähigkeit auf die oben genannten extrem kurzen Zeiten testen. Eine erste Zwischenauswertung des Piloten hat ergeben, dass selbst große Sponsoren im Durchschnitt von den 12 ihnen zur Verfügung stehenden Tagen zur Beantwortung inhaltlicher Fragen 11 Tage brauchten.
Parallel zur Einreichung des Antrags kann der Antragsteller auch den Reporting Member State (rMS) festlegen, in dessen Regie die Bewertung unter Mitarbeit der Concerned Member State (sMS) stattfindet und zu einer konsolidierten Abstimmung zwischen den Staaten, in denen die Studie durchgeführt werden soll, geführt wird.
Die von Beginn an laufende Koordinierung des Verfahrens zwischen den beteiligten Staaten ist dabei ein eindeutiger Vorteil für Sponsoren.
Neue Verfahrensordnung
Im 4. AMGÄNDGes sind neben Neuerungen zu den EKs wie den bereits erwähnten Geschäftsverteilungsplan und Registrierungsverfahren auch die Verfahrensordnung, die das Zusammenspiel von Bundesoberbehörden und EKs regelt und die Möglichkeit des Einsetzens einer Bundes-Ethik-Kommission durch das Bundesgesundheitsministerium nach Zustimmung des Bundesrates in den neu eingefügten AMG Paragrafen 40a, b, c und d beschrieben. Diese Neuerungen sind bereits in Kraft getreten und umgesetzt. Außerdem macht dieses Gesetz eine Reihe weiterer Vorgaben, zum einen im Bereich des Arzneimittelgesetz, zum anderen in vielen weiteren Gesetzen und Verordnungen wie Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung, Verordnung über radioaktive oder mit ionisierenden Strahlen behandelte Arzneimittel, DIMDI-Arzneimittelverordnung, Apothekenbetriebsordnung, Bundes-Apothekerordnung, Arzneimittelfarbstoffverordnung, AMG-Zivilschutzausnahmeverordnung oder dem Heilmittelwerbegesetz. Im AMG gibt es für die klinische Forschung weitere neue Vorgaben zu Definitionen, zur Kennzeichnung von Prüf- und Hilfspräparaten, zur Anpassung im Bereich der Herstellungserlaubnis oder auch zu Übergangsvorschriften. Die arzneimittelrechtlich und insbesondere im Zusammenhang mit der klinischen Forschung befassten Artikel 2,4,5,6,8 und 10 des neuen Gesetzes erlangen erst zeitgleich mit dem Gültig werden der EU-Verordnung gesetzliche Relevanz. Als nennenswert sind folgende Neuerungen für den Bereich der klinischen Forschung zu nennen:
Der Begriff der „klinischen Studie“ wird eingeführt. Dieser kann nun als Oberbegriff für klinische Prüfungen und für nichtinterventionelle Studien (NIS) verwendet werden, wobei sich beide Arten dadurch unterscheiden, dass laut Definition die NIS eine klinische Studie darstellt, die keine klinische Prüfung ist. Es wird auch der Begriff der minimalinterventionellen Prüfung eingeführt. Das ist eine klinische Prüfung, in der nur zugelassene Prüfpräparate (außer Placebos) verwendet und dem Prüfplan der klinischen Prüfung zufolge diese gemäß den Bedingungen der Zulassung evidenzbasiert und nur mit einem minimalen zusätzliches Risiko bzw. einer minimalen zusätzlichen Belastung für die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer gegenüber der normalen klinischen Praxis verwendet werden.
Bisherige Meldevorgaben fallen weg. So wird es nicht mehr erforderlich sein, die Meldung nach § 67 AMG an zuständige Behörde geben. Die Vorgabe, Prüfer über SUSAR per Einzelfallmeldung unterrichten zu müssen, existiert dann auch nicht mehr. Außerdem wird es in Deutschland keine Cluster-Prüfungen nach Art. 30 der EU-Verordnung geben.
Die gruppennützige Forschung bleibt zwar in Deutschland verboten, kann jedoch mit Auflagen umgesetzt werden. Davon verspricht sich der Brüsseler Gesetzgeber einen Aufschwung insbesondere bei Studien, in denen nicht (mehr) einwilligungsfähige Erwachsene, die beispielsweise an Demenz oder Bewusstlosigkeit leiden, teilnehmen könnten.
Anwenderfreundliche Übergangsregeln
Die Europäische Kommission hat mit ihrer neuen Verordnung auch fairerweise relativ anwenderfreundliche Übergangsregeln geschaffen. So gelten ab dem Tag des Gültig Werdens der EU-Verordnung das AMG und die GCP-VO noch drei weitere Jahre. Vorher gestartete Studien können somit noch für diese Zeit nach „altem Regime“ weitergeführt werden, müssen danach aber vollständig auf die Verordnungsvorgaben umgestellt werden, was sicher einen Kraftakt bedeuten wird. Außerdem hat der Sponsor ein Wahlrecht im ersten Jahr der Gültigkeit der EU-VO, nach dem die Auswahl besteht zwischen Einreichung nach alten Recht wie AMG und GCP-Verordnung bzw. Richtlinie der EG 2001/20 oder dem neuen Recht der Verordnung. Zudem stehen 8 Jahre Übergangszeit für nicht von der EU-VO erfasste Produkte wie Blutprodukte zur Verfügung, um sich den Anforderungen anzupassen
Empfehlen kann man den Antragstellern, schon jetzt ihre SOPs bzw. Manuale und Handlungsanweisungen im Hinblick auf neues EU-Verfahren durchzuarbeiten und ggf. anzupassen. Auch sollten Sponsoren ihre internen Abläufe und Kommunikations- bzw. Freigabewege überprüfen, auf die kurzen Fristen klar ausrichten und sich Zeit für interne Vorbereitung nehmen. Sie sollten Kommunikationswege mit Behörden und Ethik-Kommissionen hinterfragen, ggf. neu organisieren und „im Gespräch bleiben“. Eine Teilnahme am laufenden Pilotprojekt „EU-Verordnung“ von Bundesoberbehörden und Ethik-Kommissionen kann sehr hilfreich sein, auch um interne als auch internationale Abläufe im kurzen Zeitfenster zu testen. Zu guter Letzt sollte auch an die Prüfzentren gedacht werden und dort, aber auch bei Laboren und anderen an einer klinischen Prüfung Beteiligten die Aufmerksamkeit auf die neue Verordnung und das 4.AMGÄNDGes gerichtet werden, denn diese müssen auch lernen, schnell Dokumente oder Nachweise liefern zu können.
[1] Siehe dazu auch: D. Seimetz: The Key to Successful Drug Approval – An Effective Regulatory Strategy, Life Science Venturing, Springer Verlag 2017.
[2] Bothwell LE et al. 2018, Adaptive design clinical trials: a review of the literature and ClinicalTrials.gov. BMJ 2018.
[3] Bioindustry Analysis 2016: Clinical Development Success Rates, 2006 to 2015.
[4] Siehe dazu auch: https://www.biopharma-excellence.com/news/2017/12/19/co-development-drug-and-companion-diagnostic-lessons-learnt-from-the-development-program-of-pembrolizumab-keytruda?rq=pembrolizumab.
[1] U.S. Department of Health & Human Services, Office of the Assistant Secretary for Planning and Evaluation, Analytical Framework for Examining the Value of Antibacterial Product, https://aspe.hhs.gov/report/analytical-framework-examining-value-antibacterial-products/3-antibacterial-drugs
Autor/Autorin
Holger Garbs ist seit 2008 als Redakteur für die GoingPublic Media AG tätig. Er schreibt für die Plattform Life Sciences und die Unternehmeredition.