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Faktor 2

Neben adaptiven Designs für klinische Studien sind Biomarker in der klinischen Entwicklung wichtig. Biomarker sind biologische Merkmale, die objektiv als Indikator für pathophysiologische Prozesse oder als Antworten auf therapeutische Interventionen gemessen werden. Sie können das Verständnis von Krankheiten verbessern, Unterstützung in der Auswahl der vielversprechendsten Arzneimittelkandidaten bieten und dem Nutzen-Risiko-Profil von Arzneimitteln durch die Auswahl der am besten geeigneten Patienten zuträglich sein. Laut Bio’s Bioindustry Analysis 2016[3] verdreifacht sich die Erfolgsrate bei Programmen, in denen Biomarker als Teil der klinischen Entwicklung eingesetzt werden gegenüber Programmen, die keine Biomarker einsetzten. Die entsprechenden Erfolgswahrscheinlichkeiten von der klinischen Phase 1 bis zur Zulassung liegen bei 8,4% für Programme ohne Biomarker und bei 25,9% für Programme mit Biomarkern.

Die von Biopharma Excellence durchgeführte Analyse weist auf, dass für 17 bis 27% der Produkte, die in den Jahren 2016 und 2017 das zentralisierte Verfahren der EU durchliefen, Biomarker in dem klinischen Entwicklungsprogramm zum Einsatz kamen. Biomarker haben das Potential, die Entwicklung von Arzneimitteln und das Zulassungsparadigma grundlegend zu verändern. In diesem Zusammenhang sei die im Jahr 2017 erteilte US-Zulassung von Prembrolizumab für Patienten mit inoperablen oder metastasierenden, soliden Tumoren mit hoher Mikrosatelitenstabilität [MSI-H] oder fehlerhaften Mismatch-Reparatur-Systemen (dMMR) genannt.

Nach der Zulassung von Removab in der EU im Jahr 2009 für malignen Aszites bei Ep-CAM positiven Tumoren ist dies eine der ersten Biomarker-basierten Zulassungen von Biopharmazeutika, unabhängig vom Gewebeursprung des Tumors

Der effektive Einsatz von Biomarkern für die Auswahl von Patienten im Rahmen der klinischen Entwicklung und nach der Zulassung erfordert typischerweise auch die gleichzeitige Entwicklung eines diagnostischen Tools („co-development“).[4]

Faktor 3

Die Entwicklung und Zulassung von Arzneimitteln gehören zu den am stärksten regulierten Gebieten weltweit. Obwohl gemeinsame Grundsätze wie die Gute Klinische Praxis (GCP) in den meisten Ländern gelten, können sich die technischen Anforderungen zwischen den einzelnen Staaten beträchtlich voneinander unterscheiden. Mit dem Ziel, die Durchführung klinischer Studien in der EU zu harmonisieren, wurde die Verordnung (EG) Nr. 563/2014 über klinische Prüfungen geschaffen. Zwar sind die Rechtstexte seit mehreren Jahren in Kraft, aber die Verordnung wird noch nicht angewendet, da eine ordnungsgemäße Umsetzung das vollständige Funktionieren einer EU-Datenbank (auch: EU-Portal) für klinische Studien – mit der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als Host – voraussetzt.

Diese neue bzw. zukünftig gültige EU-Verordnung über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln wird die bisher geltenden Vorgaben nach der EU-Richtlinie 2001/20 und den entsprechenden nationalen Implementierungen wie in Deutschland das Arzneimittelgesetz (AMG) und die Good Clinical Practice (GCP)-Verordnung aufheben. Damit werden völlig neue Regeln für die klinische Forschung ihre Gültigkeit bekommen. Möchte man also zukünftig klinische Prüfungen durchführen, egal für welche Art von Humanarzneimitteln, egal ob mononational oder multinational, egal ob monozentrisch oder multizentrisch, wird man diese neuen Regeln kennen und sich danach ausrichten bzw. aufstellen müssen. Grund für das neue Regelwerk aus Brüssel sind zum einen, dass die EU-Kommission damit die Anzahl der in Europa durchgeführten klinischen Prüfungen wieder anheben und zum anderen sie den Forschungsstandort EU sichern möchte. Geschehen soll dies durch die Harmonisierung der Antragsstellung auf Durchführung einer klinischen Prüfung und der Anforderungen an deren Durchführung sowie Beendigung. Somit fallen bisherige nationale Eigenheiten und Besonderheiten weg, die man beachten musste, wollte man in den Mitgliedstaaten der Europäischen Union einen Antrag stellen. Die Zeit unterschiedlicher nationaler Antragsdetails ist damit dann vorbei, denn in allen Ländern der EU gelten die gleichen Antragsformulare bzw. Dossiers sowie Regeln für dessen Bewertung. Diese haben Verordnungscharakter und sind somit mit ihren Gültig unmittelbar in allen EU-Mitgliedstaaten die neue maßgebliche Norm. Jedoch hat der Brüsseler Gesetzesgeber den Nationalstaaten einen gewissen Spielraum an bestimmten Stellen eingeräumt, der in Deutschland Grund für das Inkrafttreten des 4. AMGÄNDGes am 24. Dezember 2016 war.

Neue EU-Verordnung schafft Portal und Datenbank

Kern der neuen Verordnung ist ein von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zu entwickelndes und zu pflegendes EU-Portal und die bereits genannte entsprechende EU-Datenbank, über die zukünftig sämtliche Kommunikation im Zusammenhang mit einer klinische Prüfung laufen wird. Das bedeutet, dass bereits der Antrag für die Durchführung der Prüfung dort einzureichen ist, der Bescheid über die Genehmigung oder das Versagen über das Portal dem Sponsor zugeschickt wird, dass aber auch dort das Studienprotokoll zu finden sein wird, dort ebenso Inspektionsberichte hinterlegt werden, aber auch die Abschlussberichte. Sponsoren sollten sich der Tatsache bewusst sein, dass mit der Umsetzung der Verordnung über klinische Prüfungen ALLE relevanten Informationen über diese Prüfungen (einschließlich der Prüfpläne) veröffentlicht werden – weil die EU-Datenbank mit nur einigen wenigen Ausnahmen standardmäßig öffentlich zugänglich sein wird. Obwohl das EU-Portal wahrscheinlich nicht vor dem 2. Halbjahr 2019 zur Verfügung steht, empfehlen wir den Sponsoren, diesen Prozess genau zu beobachten und ihre internen Verfahren einzurichten daraufhin anzupassen. Insbesondere empfehlen wir, vor dem Upload Hochladen der Unterlagen auf in das Portal alle für die Beantragung klinischer Studien relevanten Dokumente zu prüfen, da diese Unterlagen nicht nur den Zulassungsbehörden und Ethik-Kommissionen, sondern auch der Öffentlichkeit zugänglich sein werden. Der neue Ansatz, Dokumente zu klinischen Studien der Öffentlichkeit zur Verfügung zu stellen, kann die gesamte Strategie des Sponsors zum Schutze geistigen Eigentums beeinflussen. Multidisziplinäre, aus Fachleuten für geistiges Eigentum und Rechtsexperten bestehende Gruppen außerhalb von Fachkreisen für Arzneimittelentwicklung sollten in die Prüfung von Dokumenten und deren Billigung vor deren Einreichung im Rahmen eines Antrages auf klinische Prüfung eingebunden werden. Letztlich hängt jedoch das Gültig werden der neuen Regeln der Verordnung vom Funktionieren der neuen Datenbank und des Portals ab. Mit der Entwicklung solcher EMA-Projekte wie Datenbanken hat man jedoch in der EU gemischte Erfahrungen und man muss mittlerweile in großen Zeiträumen denken. Laut Bekanntgabe des EMA-Management Board wurde kürzlich auf dessen 100. Sitzung optimistisch darüber informiert, dass das Portal bzw. die Datenbank im Frühjahr des kommenden Jahres für das Audit durch die EU-Kommission bereitstehen würde. Bestätigt sie dabei die Funktionsfähigkeit, würde 6 Monate später die Verordnung gültig. Auch in Hinblick auf die Brexit-Vorbereitungen der EMA habe die Einhaltung dieses Zeitplans Priorität, obwohl ein Verlust von Personal und Zeit durch den Umzug der Agentur von London nach Amsterdam droht.

Im Übrigen wird es auch nur noch einen einzigen Bescheid über die Durchführung der Studie an den Antragsteller geben, keine zwei mehr wie bisher, einen von der Behörde und einen von der Ethik-Kommission. Folglich gibt es auch nur noch einen Gebührenbescheid. Die vom Antragsteller zu entrichtende Summe müssen sich die beiden genannten Institutionen später irgendwie teilen. Über das Wie herrscht zumindest aktuell noch keine Einigkeit.

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