Affiris: Durchbruch in der Alzheimer Forschung?

Eine ganze Reihe wichtiger Entdeckungen in der Medizin verdanken wir dem Zufall. Das Penicillin ist eine Zufallsentdeckung, ebenso wie der Erreger der Tuberkulose und das Potenzmittel Viagra. Reine Schlamperei soll laut Alexander Fleming zur Entdeckung des Penicillins geführt und bakteriellen Infektionen ihren Schrecken genommen haben. Auch Robert Koch entdeckte den Tuberkuloseerreger wohl durch eine kleine Unachtsamkeit. Und der Pharmagigant Pfizer wollte eigentlich ein Herzmittel entwickeln, als Forscher die viel umsatzträchtigere Wirkung der blauen Pille entdeckten. Heute ist Viagra ein Blockbuster. Jüngst kam auch der österreichischen Affiris der Zufall zu Hilfe – das als Placebo eingesetzte Adjuvans zeigte in einer Studie mit Alzheimer-Patienten eine bessere Wirkung als der eigentliche Wirkstoffkandidat. Eine Bestätigung dieser Wirkung wäre ein Durchbruch bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit im frühen Stadium.

Keine Antikörperreaktion
Das in Wien beheimatete Unternehmen Affiris testete in einer Phase-II-Studie eigentlich den experimentellen therapeutischen Impfstoff AD02 gegen die Alzheimer Krankheit. Doch die Auswertung der Daten ließ die Forscher und Studienleiter innehalten – nicht AD02, sondern das Placebo, das mittlerweile den Namen AD04 trägt, überraschte das Team mit außergewöhnlich signifikanten Ergebnissen. Ergebnisse, die ziemlich stark darauf hinweisen, dass das als Placebo eingesetzte Adjuvans (ein Impfverstärker) das Fortschreiten der Alzheimer Erkrankung verlangsamen könnte. Wie genau AD04 diese Verlangsamung bewerkstelligt, ist bisher noch unklar.

Eine Antikörperreaktion wie im Falle von AD02 scheint aber außen vor zu sein, denn AD04 ist, im Gegensatz zu AD02, kein Peptidwirkstoff und löst somit wohl keine Antikörper-Immunreaktion aus. Auch Affiris CEO Walter Schmidt ist sich sicher, AD04 führt zu keiner B-Zellen-Aktivierung, eher geht er von einer möglichen Stimulation der angeborenen Immunabwehr über Fresszellen, auch bekannt als Phagozytose, aus. Während also AD02 über eine B-Zellantwort die extrazellulären ß-Amyloid-Ablagerung auf Nervenzellen entfernen soll, glaubt Schmidt im Falle von AD04 an eine Mobilisierung von Fresszellen, welche im Rahmen der Phagozytose die Amyloid-Proteine wie eine Art Staubsauger entfernen könnten.

Gedächtnisregion schrumpft langsamer
In der jüngst beendeten Studie mit 332 Patienten, die über ein Jahr lang mit Wirkstoff oder Placebo therapiert worden waren, zeigte vor allem der Placebo-Arm nach 18 Monaten die als Studienendpunkte festgelegten kognitiven wie funktionellen Veränderungen. Der Studienleiter Bruno Dubois, der als Koryphäe in der Alzheimer Forschung gilt, konnte bei insgesamt 47 Prozent der Patienten unter AD04 (Placebo) Effekte sehen, die mit einer Wirkung korrelieren. Neben einer Verlangsamung des Krankheitsverlaufs zeigte sich zudem eine Stabilisierung des Hippocampus-Volumens – also der Region des Gedächtnissitzes – das bei Alzheimer-Patienten kontinuierlich schrumpft.

Die Effekte korrelieren laut Dubois mit den von der Europäischen und Amerikanischen Zulassungsbehörde definierten Voraussetzungen für eine Krankheitsmodifikation bei Alzheimer. Auch glaubt Dubois nicht, dass die gesehenen Effekte mit einem Placebo-Effekt erklärbar sind. Da AD04 nie als Medikament vorgesehen war, muss Affiris nun aber erst einmal seine Hausaufgaben erledigen und sich vor allem den Patentschutz für AD04 sichern. Außerdem ist zur Verifizierung der Ergebnisse eine erneute placebo-kontrollierte Studie mit Alzheimer-Patienten notwendig.

Phase-III-Studie soll folgen
Dass angesichts dieser ganz neuen Erkenntnisse das britische Pharmaunternehmen GlaxoSmithKline wieder Interesse an Affiris zeigen könnte, ist nicht abwegig. Die Briten waren im Rahmen einer Allianz mit bis zu 430 Mio. EUR an der Entwicklung der Affiris-Produkte beteiligt. Im vergangenen Herbst haben sie ihr Engagement eingestellt, so dass Affiris nun die alleinigen Rechte am neuen Hoffnungsträger besitzt. Ob aus der Zufallsentdeckung tatsächlich ein Blockbuster wird, lässt sich bisher nicht prognostizieren. Zuerst einmal wird Affiris nun die nötigen Mittel für die anstehende klinische Entwicklung heranschaffen müssen, was angesichts der vielversprechenden Daten aber wohl kein Problem sein sollte.

Dass mit einem Hoffnungsträger auch immer Risiken einhergehen, zeigt ein jüngerer Deal zwischen Pfizer und Medivation. Pfizer hatte für die Rechte an einem potenziellen Mittel gegen Alzheimer 225 Mio. USD im Voraus bezahlt – der Wirkstoff scheiterte in Phase III der klinischen Entwicklung und mit ihm die im Voraus bezahlten Millionen. Zudem sollte nicht ganz vergessen werden, die Amyloid Hypothese ist nur eine Hypothese für die Entstehung von Alzheimer und bisher noch nicht hinreichend bestätigt. Da es bisher keine Methode zur frühen Diagnose von Alzheimer gibt existieren auch keine verlässlichen Biomarker. Aus diesen Gründen ist die Entwicklung einer Therapie gegen Alzheimer noch immer so etwas wie ein Blindflug.

Bisher der Konkurrenz überlegen
Und auch die Konkurrenz schläft nicht. Trotz zahlreicher Studien mit diversen Wirkstoffen gelang bis dato aber noch keinem einzigen Wirkstoffkandidaten was Affiris mit AD04 zeigen konnte. Die mit AD04 gefundene Verlangsamung der Schrumpfung der Gedächtnisregion, dem Hippocampus, wurde sogar mittels Magnetresonanztomografie nachgewiesen und auch der direkte Einfluss auf das Vergessen wurde unter den Probanden mit Gedächtnistests verifiziert. Damit könnte AD04 tatsächlich seit Jahren das erste Medikament gegen Alzheimerdemenz sein, dass das Vergessen verlangsamt.

Auf die genetisch bedingte frühe Form von Alzheimer setzen AC Immune und Genentech ihre Hoffnungen. Mit dem Anti-Abeta Antikörper Crenezumab läuft gerade eine Phase-II-Studie, die die Entstehung der Erkrankung verhindern soll. Ergebnisse stehen aber noch aus. Die Schweizer AC Immune entwickelt mit ACl-24 auch eine therapeutische Impfung, die eine Immunantwort auf die beta-Faltblattstruktur des Amyloid-Proteins erzeugen soll. Eine Phase I/IIa-Studie läuft, setzt aber voraus, dass das Amyloid-Protein tatsächlich das Corpus Delicti ist. Biogen Idec und Eisai Co. Ltd. entwickeln gemeinsam BAN2401, einen Antikörper, der auf die Protofibrillen des ß-Amyloids zielt. Eine Phase-IIb-Studie mit 800 Patienten ist in Planung. Laut Affiris soll der aussichtsreiche Wirkstoffkandidat auf jeden Fall in einer bereits geplanten Phase-III-Studie weiter untersucht werden. Gespräche mit finanzstarken Pharmaunternehmen werden demnach bereits geführt.